9月21日是世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），正以一种特殊的方式侵蚀着患者的内心世界：它悄然抹去记忆，扰乱时空感知，最终剥离一个人的经历与身份。它常被称为“老年痴呆”，事实上，这是一种严重的神经系统退行性疾病，是大脑出现了病理改变，而非自然衰老。
阿尔茨海默病的发生，与两种异常的病理密切相关：β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结。这一病理进程往往在临床症状显现的15至20年前便已启动。
郁金泰教授
早期精准预防：科学管控风险
年龄，是阿尔茨海默病最相关的风险因素。数据显示：65岁后，每14人有一人患病；到80岁后，每6人中就有一人面临此风险。但我们并非无能为力。我们团队基于大规模人群队列开展了系统探究，发现在生活方式、居住环境、心理因素、共患病、躯体生理指标和社会经济地位这6大类中的62个风险因素显著影响认知功能，积极干预有望预防47%-73%痴呆的发生。
睡眠不足已被广泛认为会引发脑健康问题，我们的研究发现，白天经常犯困、夜间睡眠不足或睡眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每天晚上10点入睡，睡眠时长在7小时左右可降低认知障碍发生风险。
在此基础上，如能联合进行中高强度体育锻炼，并将每日静坐时间控制在4小时以内，可进一步降低41%的痴呆发生风险。在饮食模式方面，我们提出一种命名为“MODERN饮食”的新型膳食模式。
该模式推荐优先摄入以下六类食物：橄榄油、浆果与柑橘类水果、绿色蔬菜、鸡蛋、土豆及家禽肉类，并建议减少含糖饮料的摄入。“MODERN饮食”提供了一份基于大数据和人工智能的“护脑食谱”，该饮食策略最高可降低57%的痴呆发病风险。
早期精准诊断：生物标志物领航
过去，阿尔茨海默病的确诊非常困难，患者生前仅能依靠症状推断，唯一的确诊途径是逝后的尸检。如今，诊断技术已实现革命性飞跃。2024年，美国AD协会更新了诊断标准，标志着阿尔茨海默病正式进入生物标志物诊断的新时代。
目前，我们可以通过三种技术手段来捕捉生物标志物：其一，正电子发射计算机断层扫描（PET）：给大脑拍一张特殊的“照片”，能让医生直接看到大脑中堆积的Aβ斑块和神经纤维缠结；其二，脑脊液检测：通过腰椎穿刺获取脑脊液（CSF）样本，进行精准的生化分析，就像对大脑的“循环系统”进行直接采样；其三，血液检测：一项具有颠覆性意义的突破。只需抽一管血，利用超灵敏技术就能检测出疾病的微小信号。这种方法快速、简单且相对无创伤，使得大规模早期筛查成为可能。
目前，PET和CSF检测已在临床常规应用，血液检测虽处于研究阶段但数据可靠性良好，预计不久将广泛应用于临床。基于这些生物标志物，医生不仅能实现更早、更精准的诊断，还可对疾病进行分期，为后续的个体化治疗奠定坚实基础。
在这一背景下，我们的研究进一步推动了生物标志物的开发与转化。基于真实世界中Aβ-PET与Tau PET的大规模临床研究，我们发现PET技术显著改变了认知障碍的诊断路径，并大幅提升了病因诊断的置信度。通过对超千例临床病例的分析，新型Tau PET示踪剂18F-Florzolotau在早期AD诊断中准确率达到96%。通过整合大规模蛋白质组学数据与人工智能算法，我们成功鉴定出4种可显著预测未来痴呆风险的血浆蛋白质——GFAP、NEFL、GDF15和LTBP2，依据其水平变化可提前15年对痴呆发病风险进行预测。
郁金泰教授团队
早期精准干预：靶向治疗破局
近年来，疾病修饰疗法（DMT）的出现打破了AD领域数十年无新药的僵局。这类药物不再只是缓解症状，而是直击疾病的核心病理，试图延缓疾病的进展。
2024年至今，仑卡奈单抗（Lecanemab） 和多奈单抗（Donanemab）先后在我国获批，适用于早期AD患者。临床研究表明，经过约18个月的治疗，患者病情恶化的速度可以显著减缓，这意味着患者可以更长时间地维持良好的认知功能和日常生活能力。然而，这类药物也可能引发一定的副作用，如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括脑水肿或微出血，尤其在携带某些基因的患者中风险更高。因此，接受此类治疗前必须进行全面的生物标志物检测、基因筛查和磁敏感加权成像（SWI）评估，治疗过程中也需密切监测安全性。
我们团队牵头开展了一项全国多中心、大样本真实世界研究，系统评估了仑卡奈单抗的疗效、安全性及患者获益。结果显示，该药物可于短期内有效清除大脑Aβ沉积，超半数患者认知功能获得改善。同时，我们研究发现AD新靶点TREM1和TREM2，证实其靶向调控可用于AD治疗，并牵头开展针对TREM2的单抗新药VHB937的临床试验。此外，团队还在国内牵头开展了包括Remternetug、Trontinemab、HMTM在内的多项创新药物III期多中心临床试验。
随着科技的飞速发展，我们已经站在了一个新时代的起点，虽然彻底治愈仍是未来的目标，但通过“精准预防+精准诊断+精准治疗”的组合拳，我们完全有信心将阿尔茨海默病变为一种可防、可治、可管理的慢性病。
本文作者：复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰（主任医师）黄钰媛（助理研究员）
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